近日，國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)在《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》期刊發(fā)表了一項(xiàng)研究，據(jù)了解這是國(guó)際上首次評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療難治性免疫性血小板減少癥（ITP）的療效和安全性臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT04014166）。

ITP是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，其病因是免疫耐受失衡，導(dǎo)致血小板破壞加速和血小板生成受損，ITP臨床表現(xiàn)包括巨核細(xì)胞成熟停滯和血小板計(jì)數(shù)減少。

難治性ITP是指多次治療失敗的ITP患者（包括TPO-RA、利妥昔單抗、脾切除后無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)），這些患者的出血癥狀更加嚴(yán)重，生活質(zhì)量顯著下降，死亡率增加。

該試驗(yàn)共納入了18例難治性ITP患者（男3例，女15例），其中劑量遞增期患者12例，劑量擴(kuò)展期患者6例，年齡30~50歲，中位病程73個(gè)月。15例患者接受過5種以上常規(guī)治療，10名和13名患者分別接受過脾切除術(shù)和利妥昔單抗治療。

方 法：獲得每位參與者的知情同意后，在劑量遞增階段，符合條件的患者被依次分為三個(gè)不同劑量組（0.5*106/kg組，n=3；1.0*106/kg組，n=3；2.0*106/kg組，n=6），每周輸注一次UC-MSCs，共輸注4次。最后研究者根據(jù)劑量遞增階段的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定擴(kuò)展期患者的最佳劑量。

結(jié)果：①安全性分析（表2）：術(shù)后13例患者經(jīng)歷了疲勞、血膽紅素升高、尿酸升高等副反應(yīng)，經(jīng)過短期干預(yù)后恢復(fù)/自行恢復(fù)；3例患者出現(xiàn)3級(jí)出血表現(xiàn)（胃腸道出血、月經(jīng)量多），這些都被認(rèn)為與血小板減少有關(guān)；1例患者出現(xiàn)了3級(jí)不良事件，學(xué)術(shù)和倫理委員會(huì)專家將其確定為劑量限制性毒性事件。

②效果分析（圖2）：術(shù)后8例患者達(dá)到了血小板反應(yīng)（R，定義為血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，與基線計(jì)數(shù)相比至少增加2倍且無(wú)出血），其中5例患者處于劑量遞增階段，3例患者處于劑量擴(kuò)展階段，總體緩解率為44.4%（4例患者達(dá)到完全緩解），中位累積緩解持續(xù)時(shí)間為6.5周。

③UC-MSCs藥代動(dòng)力學(xué)分析：共有8例患者接受了藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定，所有患者的外周血在30分鐘開始檢測(cè)到SRY基因，并且在大多數(shù)患者中可持續(xù)4小時(shí)；輸注后8小時(shí)，血液中未檢測(cè)到人類特異性序列，表明通過靜脈輸注UC-MSCs在外周血最長(zhǎng)停留時(shí)間為8小時(shí)。

④體液免疫原性分析：對(duì)12例患者細(xì)胞輸注前后的抗藥物抗體（ADA）分析發(fā)現(xiàn)，在任意時(shí)間點(diǎn)均未檢測(cè)到ADA，這表明UC-MSCs輸注后患者體內(nèi)未發(fā)生ADA。

總 結(jié)：該研究是首個(gè)評(píng)估UC-MSCs治療難治性ITP安全性和有效性的前瞻性、開放性研究，并且取得了44.4%的總體緩解率，這表明UC-MSCs為難治性ITP提供了一種有前途的替代治療方案。鑒于本研究的樣本量和擴(kuò)展劑量有限，未來(lái)需通過更大樣本量和更高輸注劑量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考資料：

【1】Liu, Y. et al. Deciphering transcriptome alterations in bone marrow hematopoiesis at single-cell resolution in immune thrombocytopenia. Signal Transduct. Target.Ther. 7, 347 (2022).

【2】Provan, D. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 3, 3780-3817(2019).

【3】Miltiadous, O., Hou, M. & Bussel, J. B. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood 135, 472-490(2020).

【4】Yunfei Chen.et al.Efficacy and safety of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of refractory immune thrombocytopenia: a prospective, single arm, phase I trial. doi:10.1038/s41392-024-01793-5.